Revista de neurociencia e investigación clínica

Disfunción en un modelo genético de manía en ratones

Deng Han Xiang

Los polimorfismos en genes circadianos como CLOCK transmiten riesgo de trastorno bipolar. Si bien los estudios han comenzado a dilucidar el mecanismo molecular por el cual la interrupción de Clock altera la función celular dentro de las regiones cerebrales mesolímbicas, se sabe poco sobre cómo estos cambios alteran la función del circuito neuronal general y generan comportamientos similares a la manía en ratones Clock-Δ19. Aquí mostramos que el arrastre fásico de oscilaciones de gamma baja (30-55 Hz) a oscilaciones delta (1-4 Hz) del núcleo accumbens (NAC) se correlaciona negativamente con el grado en que los ratones de tipo salvaje (WT) exploran un entorno nuevo. Los ratones Clock-Δ19, que muestran hiperactividad en el entorno nuevo, exhiben déficits profundos en el acoplamiento de fase de neurona única de gamma baja y NAC. También demostramos que las neuronas NAC en ratones Clock-Δ19 muestran cambios complejos en la morfología dendrítica y una expresión reducida de GluR1 en comparación con los observados en compañeros de camada WT. El tratamiento crónico con litio mejoró varios de estos déficits neurofisiológicos y suprimió el impulso exploratorio en los mutantes. Estos resultados demuestran que las interrupciones de la función del gen Clock son suficientes para promover alteraciones en los microcircuitos del NAC y plantean la hipótesis de que la señalización disfuncional de la fase del NAC puede contribuir a las manifestaciones conductuales similares a la manía que resultan de la disminución de la función del gen circadiano. El trastorno bipolar (BPD) es un trastorno psiquiátrico hereditario debilitante. Los modelos de roedores contemporáneos para el polo maníaco del BPD han utilizado principalmente transgénicos de un solo locus o tratamiento con psicoestimulantes. Nuestro laboratorio caracterizó recientemente una cepa de ratón denominada Madison (MSN) que muestra naturalmente un fenotipo maníaco, mostrando una actividad locomotora elevada, un comportamiento sexual aumentado y una natación forzada más alta en relación con las cepas de control. Los tratamientos con cloruro de litio y olanzapina atenúan este fenotipo. En este estudio, replicamos nuestro experimento de actividad locomotora, mostrando que los ratones MSN muestran una manía generacionalmente estable en relación con su cepa ancestral exogámica, hsd:ICR (ICR).