Revista de ciencias farmacéuticas y medicamentos emergentes

Efectos de la temperatura y la entropía en la predicción de la estructura cristalina de moléculas pequeñas

Eric Dybeck

Muchos compuestos farmacéuticos pueden cristalizar en más de una forma sólida con diferentes propiedades químicas y físicas. Por lo tanto, la selección de una forma sólida que sea estable, fabricable y biodisponible es un paso crítico en el proceso de desarrollo de fármacos, y una transformación no deseada en una etapa tardía en una nueva forma sólida puede retrasar gravemente la llegada de un tratamiento al mercado. Los modelos computacionales del panorama de la forma sólida de un compuesto representan un método económico para revelar estructuras cristalinas no observadas previamente y ayudar a seleccionar la forma adecuada para avanzar hacia la fabricación comercial. Sin embargo, los enfoques convencionales para la predicción de la estructura cristalina (CSP) a menudo descuidan los efectos de la temperatura y la entropía en la estabilidad de la forma sólida, y las consecuencias de esta suposición no se comprenden por completo. Aquí se utilizaron simulaciones de dinámica molecular para introducir los efectos de la temperatura y la entropía en modelos de estructuras cristalinas de moléculas pequeñas. Estas simulaciones se utilizaron para estimar cómo cambia la estabilidad de la forma sólida con la temperatura y, de manera más general, dilucidar las consecuencias de los efectos de la temperatura y la entropía en el panorama polimórfico previsto. Estas simulaciones demuestran que pueden existir grandes diferencias de entropía entre polimorfos relacionados enantiotrópicamente, y la dinámica molecular es capaz de capturar estos efectos de la temperatura en la estabilidad termodinámica de acuerdo con los experimentos. Además, las simulaciones dinámicas revelan cuándo un cristal experimenta una transición de orden-desorden que puede facilitar la estabilización de una forma de mayor energía sobre una forma de menor energía a temperatura distinta de cero. Finalmente, los resultados proporcionan evidencia de una hipótesis de larga data de que pueden existir múltiples mínimos reticulares dentro de la misma cuenca de energía libre a temperatura ambiente. La inclusión de los efectos de la temperatura y la entropía en futuros modelos de CSP tiene el potencial de aumentar significativamente la precisión y la eficiencia de la predicción de los cristales de compuestos farmacéuticos.