Revista de obesidad y terapéutica

MicroRNA-378 en el estrés inflamatorio metabólico y la resistencia a la insulina hepática

Xiao Cheng

Planteamiento del problema: Los microARN (miARN) son ARN no codificantes con una longitud de 19-25 nt que participan en la regulación génica postranscripcional al unirse a las regiones 3' no traducidas (3'-UTR) del ARNm objetivo e impactante en varios procesos celulares, incluida la diferenciación celular, el metabolismo energético y la inflamación crónica. Se ha informado que el microARN-378a (miR-378a) regula el ennegrecimiento del tejido adiposo y el desarrollo del cáncer. Sin embargo, su papel en la señalización del estrés celular y la resistencia a la insulina hepática aún no se ha investigado. Hallazgos: Informamos aquí que la expresión hepática de miR378a fue regulada por inductores metabólicos inflamatorios, como la dieta alta en fructosa, el lipopolisacárido bacteriano (LPS) y la citocina inflamatoria TNFα.

Posteriormente, el miR378a elevado se dirigió al 3'-UTR de PPARα que comprometió la β oxidación de los ácidos grasos mitocondriales e indujo estrés mitocondrial y ER. Además, se descubrió que miR-378a interactuaba directamente con motivos de unión de dsRNA dentro de la proteína quinasa activada por dsRNA PKR y activaba la quinasa para mantener el estrés inflamatorio y mitigar la señalización de insulina en el hígado. El agotamiento genético de miR-378a rescató a los hepatocitos del estrés mitocondrial y ER.

Inflamación sistémica y resistencia a la insulina inducidas por fructosa y LPS. Conclusión e importancia: Este estudio demuestra por primera vez que el miR-378a es un mediador del estrés inflamatorio metabólico y contribuye al inicio de la resistencia a la insulina. También revela que un determinado miRNA es capaz de interactuar directamente y activar la proteína quinasa PKR para mantener la señalización del estrés entre las mitocondrias y la sala de emergencias. Este descubrimiento amplía enormemente la función fisiológica de los miRNA al demostrar que, además de los genes diana a nivel del ARNm, los miRNA pueden interactuar con proteínas de unión al ARN y ejercer directamente su efecto regulador sobre los niveles de proteína.

Los resultados de este estudio pueden proporcionar una justificación para el uso de miR-378a como un objetivo farmacéutico en la prevención y el tratamiento de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico relacionado. La patogenia de la resistencia a la insulina implica la expresión y la función de genes desregulados en múltiples tipos de células, incluidas las células endoteliales (EC). Los mecanismos postranscripcionales, como la regulación de la expresión génica mediada por microARN, podrían afectar la acción de la insulina al modular la función de las EC. Nuestros datos subrayan la importancia de la función de las EC del tejido adiposo para controlar el desarrollo de la resistencia a la insulina.

Cuando los hepatocitos sufren daños graves, se activan diversas vías de señalización a través de factores inflamatorios y citocinas que intervienen en el proceso de fibrosis hepática. La familia de microARN (miARN) está formada por varios miARN que tienen el potencial de regular sinérgicamente estas vías de señalización. Sin embargo, no se sabe bien qué papel desempeña la familia de miARN en su conjunto en la fibrosis hepática. Cada vez hay más estudios que sugieren que varias familias de miARN están relacionadas con la activación de las células estrelladas hepáticas y la fibrosis hepática a través de la regulación cooperativa de determinadas vías de señalización.

Durante el proceso de fibrosis hepática, la familia miR-29 induce principalmente la apoptosis celular modulando la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa/AKT y regulando la acumulación de matriz extracelular. La familia miR-34 promueve la progresión de la fibrosis hepática induciendo la activación de las células estrelladas del hígado, mientras que la familia miR-378 suprime el proceso de manera dependiente de Glis. La familia miR-15 promueve principalmente la proliferación celular e induce la apoptosis. La familia miR-199 y la familia miR-200 son responsables de la deposición de la matriz extracelular y la liberación de citocinas profibróticas. Estos miembros de la familia de miRNA realizan funciones profibróticas o antifibróticas al dirigirse colectivamente o respectivamente a genes que participan en las vías de señalización relacionadas con la fibrosis hepática y la activación de las células estrelladas del hígado. Por lo tanto, una buena comprensión de los mecanismos moleculares que se basan en las familias de miRNA puede proporcionar nuevas ideas para la terapia molecular dirigida a la fibrosis hepática en el futuro.