Revista de oncología clínica y experimental

Inducción de niveles elevados de metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y -9 en líneas celulares de cáncer de mama humano mediante la activación del receptor GM-CSF Bc a través de la señalización C-Fos-ERK 1/2

Bautista-Lopez NL, Galipeau J, Cuerquis J, Lalu MM y Eliopoulos N

Antecedentes y objetivos: Las metaloproteinasas de matriz (MMP) -2 y -9 desempeñan papeles importantes en la invasión y metástasis del cáncer de mama, pero el mecanismo de su regulación no se entiende claramente. Se ha demostrado que el GM-CSF está asociado con la invasión y metástasis del cáncer. El objetivo de nuestro estudio fue examinar la estimulación de la cadena β común (βc) del receptor GM-CSF/interleucina 3 (IL-3)/IL-5 y sus efectos sobre la regulación de MMP-2 y -9 en células de cáncer de mama humano.

Métodos: Se analizó la expresión constitutiva del gen βc del receptor GM-CSF/IL-3/IL-5 y la producción de GM-CSF en las líneas celulares de cáncer de mama humano BT 549, MCF-7 y MDA-MB 231. Se estudiaron los efectos de la IL-3, IL-5 y GM-CSF recombinantes sobre la expresión génica y la actividad enzimática de MMP-2 y -9 en las líneas celulares mencionadas anteriormente. También se evaluó la vía de señalización activada por estas citocinas, el bloqueo de esta vía y el efecto sobre la producción de MMP-2 y -9. También se estudió la regulación negativa de la expresión del gen βc del receptor GM-CSF (CSF2RB) y su respuesta a la estimulación con citocinas.

Resultados : Observamos que las líneas celulares de cáncer de mama humano BT 549, MCF-7 y MDA-MB 231 producen de forma constitutiva GM-CSF y expresan el receptor GM-CSF/IL-3/IL-5 βc común. Cuando estas líneas celulares se trataron con GM-CSF, IL-3 e IL-5 humanos recombinantes (rh), la actividad enzimática y la expresión génica de MMP-2 y -9 aumentaron.

Conclusiones: Nuestros hallazgos indican que la activación de la vía de señalización c-Fos – ERK 1/2 aumenta la expresión de MMP-2 en respuesta a citocinas GM-CSF, IL-3 o IL-5 exógenas. Concentraciones clínicamente relevantes de GM-CSF (tan bajas como 10 ng/mL) fueron suficientes para estimular MMP-2 y -9. Nuestros resultados sugieren un mecanismo potencial por el cual GM-CSF puede promover la invasión tumoral y las metástasis.