Revista de oncología clínica y experimental

La inhibición del citocromo P450 y de las proteínas de resistencia a múltiples fármacos potencia la eficacia del ácido retinoico all-trans en el cáncer de páncreas in vitro e in vivo

Taghrid B El-Abaseri, Tarek H El-Metwally, Patrick L Iversen y Thomas E Adrian

Objetivos: El ácido retinoico all-trans (atRA) induce de forma potente la diferenciación y la apoptosis en el cáncer de páncreas. Sin embargo, el uso clínico de los retinoides está limitado por la resistencia a los retinoides o el desarrollo de toxicidad a dosis altas. Probamos la hipótesis de que el bloqueo de la degradación y eliminación del atRA de la célula potenciaría su eficacia en el tratamiento del cáncer de páncreas.

Métodos: In vitro, las células AsPc-1 y HPAF fueron co-tratadas con atRA e inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos (MDR: verapamilo, LY335979 y quinidina) o del citocromo P450 (CYP450s: troleandomicina, clotrimazol y liarozol). Además, las células fueron co-tratadas con atRA y oligonucleótidos antisentido contra MRP, Pgp, CYP26 y CYP3A4. Se investigó la proliferación y la apoptosis. In vivo, los xenoinjertos AsPc-1 fueron tratados con atRA, verapamilo y troleandomicina solos o en combinación.

Resultados: El efecto antiproliferativo de atRA sobre las células AsPc-1 y HPAF se potenció notablemente mediante la inhibición de MDR y CYP450 o mediante oligonucleótidos antisentido para reducir su producción. La combinación también mejoró la apoptosis inducida por atRA. La coadministración de inhibidores de MDR y CYP450 también potenció el efecto inhibidor de atRA sobre el crecimiento de xenoinjertos.

Conclusiones: El co-tratamiento del cáncer de páncreas con dosis bajas no tóxicas de atRA combinado con el bloqueo de MDR y la inhibición de CYP450 es eficaz para suprimir el crecimiento tumoral, lo que sugiere una nueva aplicación clínica.