Revista de Bioquímica y Fisiología

El PPARα hepático protege contra la EHGNA

Walter Wahli

El hígado es un órgano clave de la homeostasis metabólica con funciones que oscilan en respuesta a la ingesta de alimentos. Bajo el control de PPARα en el ratón, los genes necesarios para el catabolismo de los lípidos se transcriben antes del nacimiento para que el hígado neonatal tenga una capacidad rápida para extraer energía de la leche al succionar. El mecanismo implica un eje receptor de glucocorticoides fetal (GR)-PPARα en el que GR regula directamente la activación transcripcional de PPARα uniéndose a su promotor. En el ratón adulto, la eliminación de PPARα altera el catabolismo de los ácidos grasos, lo que da lugar a la acumulación de lípidos hepáticos en modelos preclínicos de esteatosis. Estos hallazgos subrayan la relevancia de PPARα hepático como objetivo farmacológico para la EHGNA, ya que muestran que PPARα desempeña un papel central en la eliminación de los ácidos grasos libres liberados de los adipocitos, la principal fuente de lípidos que se acumulan en la EHGNA. FGF21 es una hepatocina con efectos metabólicos beneficiosos, incluido el control de la preferencia por la sacarosa. Está codificado en Fgf21, un gen hepático único que los factores de transcripción PPARα y ChREBP regulan para controlar la ingesta de azúcar. De hecho, ChREBP es necesario para la expresión y secreción de FGF21 hepático en respuesta a la ingesta de carbohidratos. Curiosamente, los experimentos con ratones knock out de PPARα específicos de hepatocitos revelan un papel fisiológico para PPARα en el contexto de la provocación con glucosa, ya que ChREBP es incapaz de inducir Fgf21 en ausencia de PPARα hepático. Estas observaciones sugieren que la respuesta mediada por glucosa de FGF21 depende tanto de ChREBP como de PPARα. En conjunto, estos hallazgos subrayan la relevancia de PPARα hepático como objetivo farmacológico para NAFLD, ya que muestran que PPARα juega un papel central en la eliminación de ácidos grasos libres liberados de los adipocitos, la principal fuente de lípidos que se acumulan en NAFLD. Además, implican que la focalización farmacológica de PPARα puede ejercer parte de sus efectos beneficiosos sobre la homeostasis metabólica al apoyar el bucle inducido por ChREBP que controla la preferencia dulce a través de FGF21.