Revista de oncología clínica y experimental

La pérdida del supresor tumoral NKX3.1 en las células del cáncer de próstata es inducida por mitógenos relacionados con la prostatitis

Josua Decker‡, Garima Jain‡, Tina Kießling, Philip Sander, Margit Rid, Thomas TF Barth, Peter Möller, Marcus V Cronauer y Ralf B Marienfeld

Objetivo: El carcinoma de próstata (PCa) es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en hombres de edad avanzada. Aunque se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de próstata, el impacto de la prostatitis crónica sigue siendo un tema de debate. Un evento clave de la patogénesis del cáncer de próstata es la disminución de la proteína homeo box NKX3.1 en las células epiteliales luminales de la próstata observada en lesiones precancerosas tempranas. Además, la inactivación de Nkx3.1 en un modelo de ratón condujo a una alta incidencia de formación de neoplasia intraepitelial prostática (PIN), lo que subraya la importancia de la pérdida de NKX3.1. En este estudio, nuestro objetivo fue definir el impacto de diversas citocinas y factores de crecimiento que se sabe que se expresan durante la prostatitis crónica en la expresión de NKX3.1.

Métodos: Determinamos la expresión de NKX3.1 en áreas inflamadas de especímenes de prostatectomía mediante inmunohistoquímica. Los niveles de proteína NKX3.1 y ARNm en líneas celulares de cáncer de próstata estimuladas con citocinas y factores de crecimiento se determinaron mediante transferencia Western y RTqPCR. La actividad transcripcional del receptor de andrógenos (AR) se determinó mediante ensayos de reportero de luciferasa y el impacto del AR en la expresión de NKX3.1 mediante la inhibición del AR mediada por ARNi.

Resultados: El tratamiento de líneas celulares de carcinoma de próstata con factor de crecimiento epidérmico (EGF) redujo drásticamente los niveles de proteína NKX3.1 y ARNm, mientras que TNFα o IL-1α tuvieron solo un efecto moderado. Además, el EGF o una combinación de PMA e ionomicina (P+I) también causaron niveles disminuidos del AR. Sin embargo, mientras que la reducción de NKX3.1 se observa tan pronto como una hora después de la estimulación, la disminución del AR ocurrió con una cinética retardada. Demostramos que la proteólisis de NKX3.1 inducida por P+I depende del proteasoma y está influenciada por la proteína quinasa C.

Conclusión: En resumen, proporcionamos evidencia de un papel crucial de los factores mitogénicos inflamatorios que conducen a niveles reducidos de NKX3.1 y AR que podrían contribuir al inicio de lesiones precancerosas de PIN.