Revista de oncología clínica y experimental

Modelo de pronóstico del cáncer de colon en estadio II/III construido a partir de subtipos de expresión genética y estado de mutación de KRAS

Kengo Gotoh#, Eiji Shinto#, Yuichiro Yoshida*, Hideki Ueno,Yoshiki Kajiwara, Masato Yamadera, Ken Nagata, Hitoshi Tsuda, Junji Yamamoto y Kazuo Hase

Objetivos: Los subtipos de cáncer clasificados según los datos de microarrays de ADN predicen el pronóstico con gran precisión. Aquí construimos una nueva clasificación de subtipos de cáncer de colon (CC) basada únicamente en genes con funciones biológicas conocidas con el objetivo de establecer un nuevo modelo pronóstico para uso clínico.

Métodos: Realizamos un análisis de correlación de expresión utilizando datos de 73 casos de CC primario en el conjunto de datos públicos (conjunto de aprendizaje), centrándonos en los genes ubicados en los brazos largos de los cromosomas 18 y 20 y en los genes relacionados con el estroma. Determinamos la representación de cada gen en los módulos con niveles de expresión estrechamente correlacionados en el mismo módulo. Las mutaciones en KRAS, BRAF y TP53 se evaluaron mediante secuenciación directa. La inestabilidad de microsatélites (MSI) se analizó utilizando el panel de referencia Bethesda.

Resultados: Construimos un modelo discriminante con vistas a clasificar el CC en tres subtipos (“estromal”, “similar a inestabilidad cromosómica [CIN]”, “similar a MSI”) en función de los niveles de expresión de 55 genes del conjunto de aprendizaje. Cuando aplicamos este predictor a los datos de microarrays de otros pacientes con cáncer de colon en estadio II/III (n=258, conjunto de prueba), descubrimos una diferencia significativa en la supervivencia libre de enfermedad entre el subtipo estromal y los otros subtipos (p=1,25e-03). En consecuencia, creamos un modelo pronóstico integrado para clasificar a los pacientes en grupos de alto y bajo riesgo según los niveles de expresión de los 55 genes y las mutaciones de KRAS (p=1,56e-06). El análisis de muestras independientes de pacientes con cáncer de colon en estadio II/III que se sometieron a resección radical (n=59, conjunto de validación) confirmó el valor pronóstico de nuestro modelo (p=4,75e-02).

Conclusión: El modelo produjo un clasificador biológicamente discriminatorio que asoció el estado de MSI con el riesgo de recurrencia que puede ser clínicamente aplicable a la selección de pacientes con CC en estadio II/III para terapia adyuvante.