Revista de oncología clínica y experimental

Sinergismo del agente anticanceroso derivado del antraceno bisantreno con análogos de nucleósidos y un inhibidor de Bcl-2 en células de leucemia mieloide aguda

Benigno C Valdez, David Murray, Yang Li, Yan Liu, Yago Nieto, Uday Popat y Borje S Andersson

El bisantreno es un derivado del antraceno con actividad antitumoral. A diferencia de las antraciclinas, prácticamente no tiene cardiotoxicidad clínica. Planteamos la hipótesis de que su combinación con análogos de nucleósidos y el inhibidor de BCL-2 ABT199 proporcionaría una citotoxicidad mejorada en cultivos de células de leucemia mieloide aguda. Las células se expusieron a fármacos durante 48 horas y se analizaron mediante un ensayo MTT para la proliferación celular, un ensayo de anexina V para la apoptosis, Western blot para los cambios en el estado de los niveles de proteínas y modificaciones, y citometría de flujo para los cambios en las especies reactivas de oxígeno (ROS) y el potencial de membrana mitocondrial (MMP). La exposición de células OCI-AML3 y MOLM14 a bisantreno + análogo(s) de nucleósido (citarabina, cladribina, fludarabina/Flu o clofarabina/Clo) + ABT199 resultó en un aumento de la citotoxicidad, la apoptosis y el sinergismo con índices de combinación <1. El aumento de los niveles de PARP1 y caspasa 3 escindidos, la actividad enzimática de la caspasa 3, la fragmentación del ADN y las ROS, y la disminución de MMP con las combinaciones de tres o cuatro fármacos, todos sugirieron la activación de la apoptosis intrínseca. Se observó una activación de la apoptosis similarmente mejorada en células derivadas de pacientes con leucemia expuestas a (bisantreno + Flu + Clo + ABT199). La exposición de líneas celulares de LMA a análogos de nucleósidos antes de la adición de bisantreno ejerció un mayor nivel de citotoxicidad que cuando se utilizó la secuencia inversa. Estos resultados proporcionan una justificación para los ensayos clínicos que utilizan estas combinaciones de fármacos para la terapia de (re)inducción convencional o como parte de un programa previo al trasplante que conduce al trasplante de células madre hematopoyéticas para pacientes con LMA de alto riesgo. También destacan la importancia de considerar la secuenciación de agentes citotóxicos al diseñar regímenes de combinación para el tratamiento de la leucemia aguda.