Revista de métodos y biología molecular

Mutación en mosaico poscigótica en tejido normal de paciente con cáncer de mama

Ryong Nam Kim

Aunque numerosas investigaciones previas habían arrojado nueva luz sobre las mutaciones somáticas impulsoras en los tejidos cancerosos, el mecanismo de transformación maligna impulsado por mutaciones de tejidos normales a cancerosos sigue siendo un misterio. En este estudio, realizamos un análisis del exoma completo de muestras pareadas de normales y cancerosas de 12 pacientes con cáncer de mama para dilucidar la mutación en mosaico poscigótica que podría predisponer a la carcinogénesis mamaria. Encontramos una mutación en mosaico poscigótica PIK3CA p.F1002C con una fracción de alelos variantes (VAF) del 2 % en el tejido normal, cuya VAF respectiva en un tejido de cáncer de mama coincidente había aumentado en un 20,6 %. Tal expansión de la fracción de alelos variantes en el tejido canceroso coincidente puede implicar la mutación en mosaico en asociación con la causalidad subyacente a la carcinogénesis mamaria. Se estima que la mutación en mosaico poscigótica es perjudicial según los programas de anotación de variantes bien establecidos, SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred, LRT_pred, MutationTaster_pred, PROVEAN_pred, fathmm. MKL_coding_pred, MetaSVM_pred y MetaLR_pred. Además, descubrimos 61 mutaciones perjudiciales y patógenas, incluidas 22 mutaciones de ganancia de terminación, 12 mutaciones de sitios de empalme, 13 mutaciones de cambio de marco y 7 mutaciones no sinónimas, en esos pacientes. Al realizar un análisis de firmas mutacionales, identificamos tres firmas mutacionales subyacentes a la carcinogénesis mamaria, incluidas la citidina desaminasa APOBEC y la reparación defectuosa de los desajustes del ADN. En conjunto, estos resultados sugieren que, además de las mutaciones impulsoras somáticas, la mutación en mosaico poscigótica puede ser un objetivo crítico al que vale la pena prestar atención previa para determinar la causalidad subyacente a la carcinogénesis mamaria en el futuro próximo.