Investigación en endocrinología y diabetes

El surco menor del ADN como diana molecular para el diseño de agentes antituberculosos de alta eficacia

Federico Brucoli

La tuberculosis (TB) es una de las diez principales causas de muerte en el mundo y sigue siendo
la principal causa de muerte entre las enfermedades infecciosas. Todavía hay
un número limitado de dianas validadas para la TB y es crucial identificar
nuevas dianas moleculares o reutilizar las existentes para generar nuevos
fármacos antituberculosos para combatir la pandemia de tuberculosis. Con este
fin, el surco menor del ADN bien caracterizado podría usarse para
desarrollar sondas antituberculosas altamente efectivas con un mecanismo
de acción, es decir, la unión al ADN, diferente al de
los fármacos actuales contra la TB. Los agentes de unión al surco menor del ADN pueden reconocer
secuencias de ADN discretas, modular la actividad de los factores de transcripción y,
en última instancia, causar la muerte celular. Se sintetizaron bibliotecas de análogos de distamicina
y conjugados de pirrolobenzodiazepina (PBD)-C8-poliamida
y se analizaron contra cepas patógenas de crecimiento lento
de Mycobacterium tuberculosis H37Rv y Mycobacterium bovis
BCG, y se evaluó su actividad de unión al ADN utilizando
experimentos de huella de ADNasa I. Los compuestos también se probaron utilizando
el modelo Wayne in vitro de latencia inducida por hipoxia a pH
5,8 y 7,3 para reproducir entornos de
granulomas celulares y caseosos. Los conjugados de PBD poseían
propiedades antituberculosas significativas con valores de concentración inhibitoria mínima (CIM)
que oscilaban entre 0,04 y 5,19 μg/ml contra M. tuberculosis y
M. bovis, aunque mostraban cierto grado de citotoxicidad.
El pirrol(Py)-pirrol(Py)-tiazol(Thz)-PBD H37Rvactive se unió con alta
afinidad a secuencias discretas (6-8 nucleobases) de un dúplex de ADN
y mostró actividad inhibidora del crecimiento a 5,1 μg/ml contra cultivos hipóxicos,
no replicantes (NR) de M. tuberculosis y células aeróbicas a
pH 7,3. Los agentes de unión al surco menor del ADN son herramientas químicas notables
con una importante actividad antituberculosa que representan
pistas prometedoras contra M. tuberculosis aeróbica y NR latente.

Descargo de responsabilidad: este resumen se tradujo utilizando herramientas de inteligencia artificial y aún no ha sido revisado ni verificado.